암은 대사질환이다

암을 보는 새로운 시각
암은 대사질환이다

토마스 N. 세이프리드 지음
새로서는 의학연구회 옮김 한솔의학 출판

암은 핵 유전체의 변이에 의해 일어난다는 '유전자 발암설'이 현대의학의 주류를 형성하고 있다. 이를 기반으로 치료법이 연구되고, 치료에도 이용되고 있다. 그러나 이런 과정이 전적으로 옳다면 지속적으로 발전하고 있는 치료법을 통해 암으로 죽어가는 대부분의 생명을 구해야 하지만 현실은 그렇지 못하다. 혹시 세포 내부의 문제가 아니라 세포를 둘러싼 환경이 더 중요한 것은 아닐까.

토마스 N. 세이프리드가 쓴 <암은 대사질환이다>가 우리말로 옮겨졌다.

세포유전학과 생화학을 전공한 저자가 암을 바라보는 새로운 시선에 천착하게 된 데는 그만한 이유가 있다. 1980년대 초반부터 암의 지질 생화학분야를 연구해 온 저자는 뇌종양과 전신성 대상성 암의 수많은 쥐 모델을 개발하는 과정에서 중요한 단서를 발견한다.

먼저 몇가지 항암제의 작용 기전이 분명히 칼로리 섭취를 통해 일어난다는 것이다. 둘째, 감소된 칼로리 섭취가 대부분 암의 주요 치료 타깃이 될 수 있다는 것이다. 셋째, 케톤바디는 정상 호흡 기능하의 대부분 세포에서 포도당에 대한 대체 연료로 제공될 수 있다는 점이다. 넷째, 전이성 암은 대식세포계를 따라 세포로부터 발생한다는 것이다. 마지막으로 모든 암세포는 그 근원 조직에 상관없이 미토콘드리아 에너지 대사의 결함을 나타낸다는 것이다.

저자는 이를 통해 암은 대사성 질환으로 인지했을 때 효과적인 관리와 예방이 가능하다는 결론에 이른다.

저자는 현재 많은 암 치료방법들은 종양세포의 에너지 대사를 가중시키고, 결과적으로 질환을 더 진전시키며 다루기 어려운 상태로 만든다고 지적한다. 암을 유전질환으로 보는 관점은 문제를 더 혼란스럽게 만들었으며 효과적인 치료가 개발되지 못하게 했다는 것이다. 실제로 저자의 이런 주장들은 어느 정도 설득력 있게 받아들여져 현재 NIH 등 다양한 의학센터들에서 임상실험을 진행하고 있다.

저자는 이 책을 통해 암의 발생이 세포 내부의 문제가 아닌 세포를 둘러싼 환경에 더 많은 영향을 받는다고 강조한다. 특히 만성 염증에 의한 세포 주변 환경의 손상이 암을 유발할 수 있다는 주장은 암을 예방하기 위한 식이나 생활습관 등이 기존에 생각했던 것보다 훨씬 더 중요하다는 것을 방증한다.

암을 유전질환으로 보는 것은 체세포 돌연변이가 암을 일으킨다는 결함의 관점에서 기반한 것이지만, 저자는 일련의 증거들을 통해 유전체 불안전성이 오래 지속된 호흡부전과 관련돼 있음을 지적한다.

또 유전체암에서 발견되는 대부분의 유전자 불안정성은 질병의 원인이기보다는 결과로 발생하는 것일 수 있고, 암을 대사성 질환으로서 접근하면 많은 비용효과적인 치료전략이 나올 수 있다고 덧붙인다.

저자는 모두 21장 463쪽으로 이뤄진 방대한 분량 속에서 자신의 이론을 하나하나 증명해 나간다.

이 책의 번역은 '새로서는의학연구회' 임원진 20여명이 맡았다. 3년전 발족한 '새로서는의학연구회'는 각각의 전문과적인 입장 뿐만아니라 몸과 마음, 인간의 모든 면을 치료의 대상으로 국내외 최신의학과 기존의 의료계에서 받아들이지 않고 있는 학문을 다시 확인하는 연구활동을 하고 있다.

“암이 어디에 있는지는 문제가 안 된다. 암은 제거해야만 하는 어떤 것이다. 문제가 되는 것은 암이 어떻게 번창하거나 자라는가이다. 이는 이 엔진을 움직이는 연료가 무엇인가라는 문제가 된다.”

암은 복합적 요인으로 생겨

앨버타 대학교의 저명한 전문가의 문헌 고찰에 의하면 암이 유전질환이지만 유전적 요소는 퍼즐의 한 조각일 뿐이고 그래서 연구가들은 환경 요인과 대사 요인도 고려할 필요가 있다고 한다.

지난 몇 세기 동안 나온 암의 원인에 대한 거의 모든 이론은 크게 3개 부류로 구분할 수 있다고 생명 과학과와 컴퓨터 과학과의 교수인 데이비드 위샤트는 말했다. 첫 번째는 암은 유전질환으로 유전체 즉 타고 난 전체 유전 정보에 초점을 맞춘다. 두 번째는 암은 환경 질환으로 사는 동안에 몸이 노출되는 모든 것인 엑스포솜에 초점을 맞춘다. 세 번째는 암은 대사질환으로 대사과정의 모든 화학적인 부산물인 대사체군(메타볼롬)에 초점을 맞춘다. 대사적인 시각은 지금까지 많은 연구가 이루어지지 않았지만 암에 있어 대사체군의 역할을 이해하기 시작한 과학자들의 관심을 끌고 있다. 유전체와 엑스포솜과 대사체군은 암이 발생하고 퍼져나가면서 되먹임 고리에서 함께 작용한다.

유전적 요인으로 암이 발병하는 경우는 매우 적어

데이터에 의하면 유전성 암은 모든 암의 단지 5-10%밖에 되지 않는다고 위샤트는 말했다. 나머지 90-95%는 유전자 돌연변이를 유발하는 엑스포솜의 요인들에 의해 시작된다. 이는 암은 피할 수 없는 것이 아니란 것을 말하기 때문에 고려해야할 중요한 것이라고 위샤트는 부언했다. 유전자에 돌연변이가 생긴 암세포들은 암에 특이한 대사체군에 의해 유지되기 때문에 그런 과정에 대사체군이 결정적이다.

암은 유전적이지만 흔히 돌연변이만으로는 충분하지 않다고 위샤트는 말했다. 암이 몸속에서 발생하고 퍼지면서 암은 자기 자신의 환경을 만들고 어떤 대사산물을 끌어들인다. 암이 스스로 진행하는 질병이 되고 그게 대사 질환으로서 암이 아주 중요하게 되는 것이라고 그는 덧붙여 말했다. 암에 대해 생각할 때 유전체(genome)와 엑스포솜(exposome)과 대사체군(metabolome)을 모두 한꺼번에 고려하는 다중 omics 접근법이 치료법을 찾고 또 그런 요인들 중 하나만 살펴보는 한계를 극복할 수 있을 듯하다.

인체의 신진대사를 조절하면 암발생에 큰 차이가 생겨

위샤트는 예를 들어 유전적인 시각에만 초점을 맞추는 연구가들은 특정한 돌연변이만 다루려고 한다고 설명했다. 문제는 돌연변이를 일으키면 암성으로 변할 수 있는 유전자가 약 1,000개이고 그런 세포 속에서 암이 자라려면 보통 최소한 2개의 다른 돌연변이가 필요하다는 것이다. 이는 (한 쌍을 이룰 수 있는) 잠재적인 돌연변이 짝이 100만 개나 되어, 새로운 치료법을 찾을 때 가능성을 좁혀나갈 가망이 없는 것을 의미한다.

그러나 암을 대사적인 시각에서 고려하면 4개의 주요한 대사 유형이 있다고 위샤트가 말했다. 100만 개의 돌연변이 조합 중에서 1개의 특유한 것에 대한 치료 계획을 찾아내기 위해 노력하는 것보다는 오히려 환자의 암 대사 유형을 결정하는 것이 그런 특유한 암에 대한 최선의 치료법을 결정하도록 즉시 의사들을 안내할 수 있다. 위샤트는 이렇게 말했다. “암이 어디에 있는지는 문제가 안 된다. 암은 제거해야만 하는 어떤 것이다. 문제가 되는 것은 암이 어떻게 번창하거나 자라는가이다. 이는 이 엔진을 움직이는 연료가 무엇인가라는 문제가 된다.”

위샤트는 의료 서비스 제공자들은 여전히 암에 대해 혼합적인 치료법을 필요로 한다고 경고하고, 대사체군과 암 되먹임 고리에서 수행하는 대사체군의 역할을 더 깊이 이해하는 것도 암을 예방하는 데 결정적이라고 말했다. 만약 우리가 암의 원인을 이해한다면 그 때는 우리가 알려진 원인들 즉 암 위험을 초래하거나 증가시키는 생활양식 문제들을 부각시키기 시작할 수 있을 것이라고 위샤트는 말했다. 예방적인 측면에서 생활양식 조절을 통해 우리의 대사를 바꾸는 것이 암 발생에 엄청난 차이를 일으킬 것이라고 그는 부언했다.

📝원문링크 D. Wishart “Metabolomics and the Multi-Omics View of Cancer” Metabolites, 2022; 12 (2): 154 DOI: 10.3390/metabo12020154

Metabolomics and the Multi-Omics View of Cancer

📺[닥터조의 건강이야기] 암은 대사질환이다. 암 치료 패러다임의 변화. 🧑‍⚕️아주 쉬운 핵심정리

대사와 암 생물학의 교차점 이해하기

악성으로 변형 된 세포들은 종양의 발생 및 진행 과정을 지원하기 위하여 세포의 대사과정을 변화시킨다. 특정 대사 활동들은 세포의 악성 변형에 직접 참여하거나, 또는 종양이 성장하도록 하는 과정들을 지원한다. 임상에서 암을 치료 하기 위한 표적으로 종양 대사를 활용하기 위해서는 암의 진행을 제한하는 경로를 규명하고, 악성 세포에서 특이적으로 선호되는 단계를 이해하는 것이 필요하다. 이러한 질문에 대한 답을 주기 위한 연구들은 암생물학에 새로운 시각을 제공해 줄 것이며, 또한 환자들을 돕기 위한 효율적인 대사 조절을 이끌어 낼 수 있을 것이다.

본 자료는 Understanding the Intersections between Metabolism and Cancer Biology. Cell, 168 (4), pp. 657-669.의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

1. 도입

세포 대사 과정의 변화는 세포의 악성 변화와 암의 진행에 기여할 수 있다. 암세포의 대사적인 특성은 종양의 시각화, 진단 정보 제공 및 항암 치료의 도구로 사용 될 수도 있다. 그러므로, 암 대사를 이해하는 것은 기본적인 암의 병태 생리학 및 임상 종양학에 대한 이해를 의미한다.

2. 세포 자체적인 암 대사의 재설정

최근의 많은 암 대사 연구들은 세포 자체적으로 일어나서 암을 촉진하는 돌연변이에 주목해왔다. 이러한 연구들은 대사 및 신호 전달 네트워크 간의 상호작용과 대사 조절에 대한 새로운 원리들을 밝혀냈으며, 이 중 특히 Warburg 효과라고 알려진 호기성 해당과정(aerobic gly-colysis)이 가장 큰 주목을 받았다. 이 현상은 암세포를 포함하는 증식하는 세포들이 산소가 존재할 지라도 포도당을 흡수하고 젖산의 형태로 탄소를 배출하는 경향을 나타낸다.

Warburg는 산화성 대사(즉, 호흡)가 손상되었음을 나타내는 것으로 종양의 젖산 분비를 해석하었다. 그러나 Warburg의 연구를 포함한 많은 연구들에서는 결함이 있는 호흡이 악성 세포의 일반적인 특징이라는 것을 입증해내지 못하였다. 대신, 호흡 및 기타 미토콘드리아 활동은 종양 성장에 필요하다. 또한, 악성으로 변화되지 않은 세포에서 Warburg 효과는 세포 증식에 연관되어 있는 가역적인 현상으로, 악성 종양의 고유한 특징이기보다는 세포 증식과 관련되어 세포 대사에 생기는 변화를 나타낸다.

증식하는 세포들은 포도당 전달체와 당 분해 효소를 필요한 양에 비해 과도하게 발현하는 경향이 있으며, 이는 호흡의 상실 없이 포도당을 젖산염으로 전환시키는 경향과 일치하게 나타난다. 이러한 특징은, TCA 사이클에 의해 생성된 중간 물질들이 지질, 아미노산 및 핵산들의 전구체들이기 때문에 중요하다. 이러한 전구체들은 해당 과정 및 다른 경로들에 의해 발생하는 전구체 대사물질들을 보충하며, 세포의 증식을 지원하는데 필요하다.

포도당 이외의 연료들(예를 들면, 글루타민) 또한 암세포의 핵심 대사 기능(에너지 형성, 산화 환원 조절 등)에 기여한다. 그리고 최근 연구 결과에 따르면 영양소와 대사 경로의 다양성이 이러한 기능을 뒷받침한다고 밝혀졌다.

암의 연료 물질 종류가 점점 늘어나는 현상은 발암 신호가 특정 영양소에 특히 의존한다고 보았던 몇 년 전의 일반적인 전망과는 대조적이다. 암세포가 혼잡하고 영양이 부족한 조직 환경에서 연료를 얻기 위해 경쟁해야 한다는 점을 고려해 볼 때 현재의 시각은 보다 더 논리적이라고 볼 수 있다. 다양한 연료들을 사용 할 수 있는 능력은 생존에 이점으로 작용하며, 심지어 어떠한 암세포들은 자식작용이나 거대 분자를 포식하는데 의존하기도 한다.

3. 암 세포에서 재설정 되어있는 대사 활동의 기능적인 분류
4. 어떠한 대사 산물이 세포 증식을 제한하는가?
5. 종양이 신진 대사를 다르게 사용하는지 여부는 무엇이 결정하는가?
6. 대사 재설정의 역할
7. 항암 치료를 향상시키기 위해 암 대사를 이용할 수 있을까?
8. 미래의 전망

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대사와 암 생물학의 교차점 이해하기